Amaç: Endokrin tedavi(ET)+CDK4/6i, 1.Basamak(1L) tedavi olarak ER+/HER2- mBC yönetiminin temelini oluşturur; bununla birlikte, tümörler zaman içerisinde ET`ye karşı direnç geliştirmektedir. 1L ET+CDK4/6i tedavisinde progresyonun ardından hem monoterapi ET hem de kombinasyon tedavileri mevcuttur. Hastalık progresyonu; PI3K/AKT/mTOR veya hücre döngüsü yolaklarındaki değişimlere bağlı direnç mekanizmalarının sonucu olabileceği gibi Aİ ile tedavi sırasında edinilmiş bir direnç tipi olan ESR1-mut gelişimine bağlı da olabilir. EMERALD çalışmasında tek ajan Elacestrant, ER+/HER2-, ESR1-mut adv/mBC hastalarında SOC ET`ye kıyasla anlamlı ölçüde uzamış PFS ve yönetilebilir bir güvenlilik profiliyle ilişkilendirilmiş ve bu durum, onaylanmış ilk oral SERD olmasını sağlamıştır. Elacestrant verilen hastalar ve SOC ET uygulanan hastalarda sırasıyla 3.8 ay ve 1.9 aylık mPFS elde edilmiştir (Bidard,2022). Önceden >=12 ay CDK4/6i uygulanan hastalarda Elacestrant ile 8.6 ay, SOC ET ile 1.9 aylık mPFS elde edilmiştir(SABCS,2022). ELEVATE çalışmasının(NCT05563220) gerekçesi, oral-oral kombinasyon seçeneklerini mümkün kılmak amacıyla farklı direnç mekanizmalarının üstesinden gelmek için Elacestrant ile PI3K/AKT/mTOR yolağı inhibitörlerini veya CDK4/6 inhibitörlerini birleştirmektir. Bu analizde Faz 1b Kohort 1`den tüm kombinasyon verileri bildirilmektedir.
Yöntemler: ER+/HER2- adv/mBC ve RECIST v1.1 uyarınca doğrulanmış >1 ölçülebilir lezyona sahip hastalar uygun kabul edilmiştir. Faz 1b çalışmasının amacı, Elacestrant`ın diğer hedefli ajanlarla kombinasyonunda RP2D`sini belirlemektir. Elacestrant ve Abemasiklib kombinasyonunun RP2D`si ELECTRA çalışmasında belirlenecektir (NCT05386108). Faz 2`de çeşitli kombinasyonlarda Elacestrant PFS`si değerlendirilecektir.
Bulgular: Ekim 2023 itibarıyla 26 hasta kohort 1`e kaydedilmiştir: Elacestrant+everolimus(n=6); Elacestrant+alpelisib(n=8); Elacestrant+palbosiklib(n=6); Elacestrant+ribosiklib(n=6). Elacestrantın everolimus, palbosiklib veya ribosiklible kombinasyonlarında DLT gözlenmemiştir. En yaygın AO`lar derece 1/2 bulantı, yorgunluk ve döküntü olmuştur. Elacestrant veya kombinasyon ilaçlarının kesilmesine neden olan bir AO meydana gelmemiştir. Alpelisib ile ortaya çıkan derece 3 döküntü yüzünden azaltılmış bir alpelisib dozu araştırılmaya devam etmektedir.
Sonuç: Kohort 1`de Elacestrant`ın everolimus, palbosiklib veya ribosiklib kombinasyonları öngörülebilir güvenlilik profilleriyle iyi şekilde tolere edilmiştir. PK`yi değerlendirmek ve her kombinasyon için RP2D`yi belirlemek için ilave kohortların değerlendirmesi devam etmektedir. Çalışmanın faz 2 kısmında, Elacestrant kombinasyonlarının güvenliliği ve etkililiği ayrıca karakterize edilecektir.