GİRİŞ: İmmün kontrol noktası inhibitörleri, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (mKHDAK) sağkalımı artırmıştır; ancak hastaların önemli bir kısmında tedaviye direnç gelişmektedir. PD-L1 klinikte kullanılan başlıca biyobelirteç olmakla birlikte yanıtı öngörmede yetersiz kalabilmektedir. Epigenetik düzenleyici EZH2’nin tümör mikroçevresinde immün baskılanma ile ilişkili olduğu ve immünoterapi direncinde rol oynayabileceği düşünülmektedir.

AMAÇ: mKHDAK hastalarında EZH ekspresyonunun immünoterapi yanıtı, erken progresyon ve sağkalım ile ilişkisini değerlendirmek ve kalıcı tam yanıt elde edilen hastalarda EZH dağılımını analiz etmek.

YÖNTEM: İmmünoterapi alan 102 mKHDAK hastası retrospektif olarak değerlendirildi; EZH2 ekspresyonu immünohistokimyasal olarak analiz edilerek ≥%50 nükleer boyanma “yüksek”, <%50 “düşük” olarak sınıflandırıldı. Tedavi yanıtı (ORR, DCR), erken progresyon(≤3 ay ), PFS ve OS incelendi; analizlerde ki-kare testi, Kaplan–Meier yöntemi ve Cox regresyon modeli kullanıldı.

BULGULAR:Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 63,4 ±7,8 yıl olup, medyan yaş 63( 41–82)'tü ve %86,3’ü (n=88) erkekti.Histolojik dağılım incelendiğinde, 54 hastada (%52,9) adenokarsinom, 40 hastada (%39,2) SCC ve 8 hastada (%7,9) diğer alt tipler saptandı.74 hasta (%72,5) immünoterapiyi ikinci basamakta almıştı.EZH ≥50 grubunda erken progresyon (≤3 ay) oranı %25 iken, EZH <50 grubunda %9 olarak saptandı (p=0,040); yüksek EZH ekspresyonu yaklaşık üç kat artmış erken direnç ile ilişkiliydi, istatistiksel olarak anlamlı saptandı. ORR EZH <50 grubunda %53,8, EZH ≥50 grubunda %37,5 olarak bulundu; DCR sırasıyla %65,4 ve %54,2 idi.Bu farklar EZH2 negatif hastalar için için sayısal olarak üstün olsa da istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmadı. EZH ile immün ilişkili advers olaylar arasında anlamlı ilişki saptanmadı(p=0,425).Kaplan–Meier analizinde ortalama OS EZH <50 grubunda 51,27 ay, EZH ≥50 grubunda 36,16 ay olmakla birlikte fark anlamlı değildi (p=0,228).Ortalama PFS ise sırasıyla 28,95 ve 18,61 ay olup gruplar arasında anlamlı fark izlenmedi (p=0,295).Multivaryant Cox regresyon analizinde EZH ≥50 düzeyleri artmış mortalite riski ile ilişkili bulundu(referans: EZH <50; HR=1,92; p=0,048). Benzer şekilde PD-L1 negatifliği de artmış mortalite riski ile ilişkili bulundu(HR=1,73; p=0,045).Bu bulgular istatistiksel olarak anlamlıydı.EZH ile PD-L1 arasında anlamlı korelasyon saptanmadı (r=0,167; p=0,138). Çalışmaya dahil edilen 6 hasta 2 yıldan uzun kalıcı tam yanıt sonrası tedavisiz izlenmekteydi.Kalıcı tam yanıt elde edilen hastaların %83,3’ünde EZH <50 saptandı.

SONUÇ:Yüksek EZH ekspresyonu erken immünoterapi direncinin güçlü bir göstergesidir.Düşük EZH düzeyleri ise kalıcı tam yanıt ve azalmış mortalite ile ilişkilidir.EZH, PD-L1’den bağımsız olarak mKHDAK’ta klinik karar sürecine katkı sağlayabilecek umut verici bir biyobelirteçtir.