Amaç
Metastatik meme kanserinde (MMK) immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıt oranları düşük kalmaya devam etmekte; bu durumun temel nedenlerinden biri primer tümörle uzak metastazlar arasındaki immün mikro-ortam farklılıklarının yeterince anlaşılamamasıdır. Bu çalışmada, AURORA US kohortunun çok-omik verilerinden yararlanarak primer tümörler ile organ-spesifik metastazlar arasındaki immün infiltrasyon farklılıkları, MHC sınıf I antijen sunum mekanizmasındaki bozulmalar ve tümör mutasyon yükü (TMB) sistematik biçimde incelendi; bulgular bağımsız bir TCGA-BRCA kohortuyla doğrulandı.
Yöntemler
Çalışmaya 55 hastadan elde edilen 158 biyoörnek (53 primer tümör, 105 metastaz) dahil edildi. İmmün infiltrasyonun nicel değerlendirmesi için ESTIMATE algoritmasıyla ImmuneScore ve LeukocyteFraction hesaplandı. MHC/HLA durumu, HLA-A fokal delesyonu ile HLA-A, HLA-B, HLA-C, TAPBP ve B2M hipermetilasyonu üzerinden belirlendi. TMB tüm ekzom dizileme verisinden hesaplanarak immün parametrelerle ilişkisi değerlendirildi. Metastatik bölgeler karaciğer (n=27), akciğer (n=14), lenf nodu (n=10), beyin (n=9) ve diğer bölgeler (n=45) olarak gruplandırıldı. Bulgular, 1.087 primer tümörü kapsayan TCGA-BRCA kohortunda IFN-γ yanıt skorları ve sağkalım verileri kullanılarak doğrulandı. İstatistiksel analizlerde Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis, Spearman korelasyonu ve log-rank testleri uygulandı.
Bulgular
Metastazlar, primer tümörlerle karşılaştırıldığında belirgin biçimde azalmış immün infiltrasyon sergiledi (ImmuneScore ortalaması −316'ya karşı +481; p<0,0001; Cohen d=1,01). Organ-spesifik analizde anlamlı farklılıklar saptandı (Kruskal-Wallis p=0,007): karaciğer ve beyin metastazları en immunosupresif mikro-ortamı oluştururken, lenf nodu metastazları immün-izin verici özelliğini korudu (karaciğer vs. lenf nodu: p=0,025). MHC mekanizması tüm örneklerin %38,5'inde bozulmuş olup HLA-A hipermetilasyonu metastazlarda primer tümörlere kıyasla 4 kat daha sık görüldü (%21,4'e karşı %5,4). PAM50 alt tip analizinde en büyük immün kaybı Bazal-benzeri tümörlerde gözlemlendi (ΔImmuneScore: −1102; p=0,0003). TMB, primer tümörden metastatik döneme dramatik biçimde düştü (87,2'ye karşı 13,2 mutasyon/Mb; p<0,0001; d=1,40) ve immün infiltrasyon ile pozitif korelasyon gösterdi (Spearman r=0,26; p=0,003). TCGA doğrulama kohortunda Bazal alt tip immün üstünlüğü teyit edildi (p=2,3×10⁻¹³), IFN-γ yanıt skorları Bazal tümörlerde anlamlı biçimde yüksek bulundu (p=8,3×10⁻⁹) ve yüksek leukosit fraksiyonunun sağkalımla ilişkili olduğu gösterildi (log-rank p=0,042).
Sonuç
Bu bulgular, organ-yönelimli immünoterapi protokollerinin ve metastaz bölgesine dayalı hasta seçim stratejilerinin geliştirilmesine yönelik önemli bir biyolojik dayanak sunmaktadır.