Amaç: HR+/HER2- metastatik meme kanserinde (MMK) CDK4/6 inhibitörleri standart tedavi olmasına rağmen, germline BRCA1/2 mutasyonu (gBRCAm) taşıyan hastalardaki etkinlikleri yeterince araştırılmamıştır (1). BRCA mutant tümörlerde RB1 ko-delesyonu, ESR1 mutasyon gelişimi ve non-luminal intrinsik alt tip zenginleşmesi CDK4/6 inhibitör direncine yol açabilir (2,3). Bu çalışmada, gBRCAm HR+/HER2- MMK hastalarında CDK4/6 inhibitör bazlı tedavinin gerçek dünya etkinliğini ve BRCA1 ile BRCA2 mutasyonları arasındaki farklılıkları değerlendirmeyi amaçladık.
Yöntem: Haziran 2020-Eylül 2025'te çok merkezli retrospektif kohortumuzda gBRCAm taşıyan ve CDK4/6 inhibitörü alan 121 HR+/HER2- MMK hastası değerlendirildi. Primer sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdı (OS). Sağkalım analizleri Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Bağımsız prognostik faktörler tek ve çok değişkenli Cox regresyon analizleri ile belirlendi.
Bulgular: Hastaların 30'u (%24.8) BRCA1, 88'i (%72.7) BRCA2, 3'ü (%2.5) dual BRCA1+2 mutasyonu taşıyordu. Tüm hastalarda medyan PFS 17 ay, OS 47 ay saptandı. BRCA1 mutantlarda medyan PFS 25 ay, BRCA2'de 14 ay olup anlamlıydı (p=0.013). Cox regresyon analizinde BRCA2, BRCA1'e kıyasla daha kısa PFS ile ilişkiliydi (HR 1.71, p=0.040). Medyan OS BRCA1'de 57 ay, BRCA2'de 49 ay idi. Ribosiklib ile palbosiklibe kıyasla sayısal olarak daha uzun PFS (17 vs 14 ay) ve OS (57 vs 35 ay) gözlendi. Birinci basamakta OS farkı anlamlılığa yaklaştı (p=0.050). Çok değişkenli analizde ECOG ≥1 (HR 1.84, p=0.010) ve fulvestrant temelli tedavi (HR 1.73, p=0.041) daha kısa PFS ile ilişkiliydi. OS için fulvestrant tek bağımsız faktördü (HR 2.38, p=0.008). Doz azaltımı %16.5, tedavi kesilmesi %2.5'inde gerekti.
Sonuç: gBRCAm taşıyan HR+/HER2- MMK hastalarında CDK4/6 inhibitör bazlı tedavi anlamlı etkinlik gösterdi. Çalışmamızın en önemli bulgularından biri BRCA1 mutantların BRCA2'ye göre belirgin üstün PFS göstermesiydi (25 vs 14 ay, p=0.040). Bu fark, iki mutasyon tipinin farklı biyolojik davranışlarını düşündürmektedir. Bulgularımız, meta-analizlerle uyumlu olarak (3), CDK4/6 inhibitörlerinin gBRCAm popülasyonunda etkili olmakla birlikte seçilmemiş HR+/HER2- MMK kohortlarına kıyasla daha sınırlı etkinlik gösterdiğini ortaya koymaktadır. BRCA2 mutant tümörlerde gözlenen kısa PFS, RB1/BRCA2 ko-delesyonuna bağlı direnç gelişimi ve endokrin direnç mekanizmalarının daha hızlı kazanılmasıyla açıklanabilir (4,5). Ribosiklib ile palbosiklibe kıyasla gözlenen sayısal OS avantajı (57 vs 35 ay), özellikle birinci basamakta (p=0.050), prospektif çalışmalarla değerlendirilmelidir. Performans durumu ve endokrin partner sağkalımı belirleyen önemli faktörlerdir. Bu veriler, gBRCAm HR+/HER2- MMK'de CDK4/6 inhibitörlerinin BRCA mutasyon tipine göre farklı etkinlik gösterebileceğini ve PARP inhibitörleri ile optimal tedavi sıralamasının biyobelirteç odaklı stratejilerle kişiselleştirilmesi gerektiğini göstermektedir.