Giriş
Hormon reseptör pozitif (HR+), HER2 negatif erken evre meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi (NAKT) sonrası tümör biyolojisindeki klonal değişimler, adjuvan endokrin direncinin ve sekonder hedefli tedavi kararlarının temelini oluşturmaktadır.Bu çalışmada NAKT sonrası ER, PR ve Ki67 değişiminin ve rezidüel reseptör etkileşimlerinin Hastalıksız Sağkalım (DFS) ve Genel Sağkalım (OS) üzerindeki prognostik rolünün araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem
Çalışmaya NAKT alan 314 HR+/HER2- meme kanseri hastası dahil edilmiştir. Hastaların tedavi öncesi biyopsi ve cerrahi materyallerindeki ER, PR ve Ki67 skorları eşleştirilmiştir.Değişimler non-parametrik Wilcoxon testi ile, sağkalım etkileri Çok Değişkenli (Multivariate) Cox Regresyon ve Kaplan-Meier modelleri ile analiz edilmiştir.Klinik kesme değerleri ER için <%10, PR ve Ki67 için %20 olarak belirlenmiştir.

Bulgular
NAKT sonrası ER ekspresyonunun yüksek oranda stabil kaldığı görülmüştür (ortalama +%2.2, p=0.308).Buna karşın, NAKT etkisiyle birlikte PR ekspresyonunda ortalama - %12.3'lük anlamlı bir down-regülasyon (p<0.001) ve Ki67 proliferasyon indeksinde ortalama -%14.7'lik hücresel baskılanma (p<0.001) saptanmıştır.Çok değişkenli analizde, ER, PR ve Ki67'deki değişim miktarlarının sağkalım üzerinde bağımsız prognostik etkisi gösterilememiştir (p>0.05).Ancak çok değişkenli modele biyobelirteçlerin mutlak post- NAKT değerleri entegre edildiğinde; ER ve PR ekspresyonlarının etkisini kaybettiği, post- NAKT Ki67'deki her %1'lik artışın DFS'yi belirleyen bağımsız ve dominant faktör olarak kaldığı tespit edilmiştir (HR: 1.012, p=0.055).Kategorik değerlendirmede, operasyon materyalinde Ki67 düzeyinin >%20 yüksek kalması, ≤%20 olanlara kıyasla DFS açısından artmış nüks riskine (HR: 1.36, p=0.210) ve OS açısından ölüm riskinde 1.6 katlık belirgin bir artış trendine (HR: 1.61, p=0.073) işaret etmiştir.Hastalar rezidüel biyobelirteç kombinasyonlarına göre stratifiye edildiğinde; NAKT sonrası hem PR'si <%20'ye düşen hem de Ki67'si >%20 kalan spesifik alt grupta (n=24), kohortun geri kalanına kıyasla sağkalımın dramatik şekilde bozulduğu izlenmiştir.Bu agresif fenotipe sahip hastaların hastalıksız sağkalımda nüks riski 2.1 kat (HR: 2.11, p=0.009), Genel Sağkalımda ölüm riski ise 2.2 kat (HR: 2.22, p=0.010) artmış olarak saptanmıştır.

Sonuç
Luminal meme kanserinde NAKT, hastaların önemli bir kısmında PR kaybına ve hücresel dediferansiyasyona yol açmaktadır.Ancak sağkalımı belirleyen asıl faktör,

biyobelirteçlerdeki düşüş miktarı değil; rezidüel dokudaki son proliferatif yüktür.Çalışmamız, standart endokrin tedaviye en dirençli ve en ölümcül alt grubun "Rezidüel PR <%20 ve Ki67 >%20" kombinasyonu olduğunu ortaya koymuştur.Bu bulgular, adjuvan CDK4/6 inhibitörü eskalasyonu endikasyonlarının sadece proliferasyon değil, PR kaybı (biomarker crosstalk) ile birlikte değerlendirildiğinde ne kadar kritik bir klinik gereklilik olduğunu gerçek yaşam verileriyle desteklemektedir.